Aufgabe 3 – Diabetes mellitus
Laut dem Deutschen Gesundheitsbericht 2019 sind allein in Deutschland rund 7,5 Millionen Menschen an der chronischen Stoffwechselkrankheit Diabetes mellitus („Zuckerkrankheit“) erkrankt. Charakteristisch ist eine krankhaft erhöhte Glucosekonzentration im Blut. Ein Teil dieser überschüssigen Glucose wird über die Niere mit dem Harn ausgeschieden. Eines der Zielorgane bei der Behandlung von Diabetes ist daher die Niere.
Die Funktion der Niere ist es, bestimmte Stoffwechselprodukte aus dem Blut zu entfernen und mit dem Harn auszuscheiden. Die Niere enthält eine große Anzahl an Nephronen (Abb. 1a). Zunächst wird in den Nierenkörperchen das Blut filtriert. Dadurch entsteht im Tagesverlauf circa 170 Liter Filtrat (Primärharn, Abb. 1a).
Aus dem Primärharn werden in den Nierenkanälchen kontinuierlich lebenswichtige, wasserlösliche Substanzen, z. B. Glucose und verschiedene Salze, sowie fast die ganze Wassermenge wieder in das Blut zurückgeführt, sodass lediglich circa 1,5 Liter Endharn (Urin) ausgeschieden werden. Abbildung 1b zeigt vereinfacht Transportprozesse an den Epithelzellen eines Nierenkanälchens.
-Zellen der Bauchspeicheldrüse. Der Verlust der -Zellen führt zu einem zunehmenden Insulinmangel und damit zu dem beschriebenen Anstieg des Blutzuckerspiegels.
In den-Zellen entsteht aus Proinsulin durch Abspaltung eines C-Peptids das wirksame Insulin. Beide Peptide (Insulin und C-Peptid) werden über das Blut im Körper verteilt. Zur Diagnose von Typ-1-Diabetes sowie zur Analyse des Krankheitsverlaufes bestimmt man die Konzentration des C-Peptids im Blutserum mittels eines ELISA-Tests (enzymgekoppelter Immunnachweistest). In der Testbeschreibung eines Herstellers (Abb. 3) heißt es dazu: „Spezifische Antikörper wurden aus dem Blutserum von Tieren isoliert, denen zuvor aufgereinigtes C-Peptid injiziert wurde.“
Abb. 1: Nephron (1a, links (schematisch)), Transportprozesse an Epithelzellen der Nierenkanälchen (1b, rechts)
1.1
Erstelle eine beschriftete Schemazeichnung einer Biomembran auf Grundlage des Flüssig-Mosaik-Modells (Größe ca. 1/2 Seite).
2 VP
1.2
Erläutere die in Abbildung 1b dargestellten Transportvorgänge, die zur Rückgewinnung der Glucose aus dem Primärharn in das Blut führen.
Erkläre, wie dem Blut der größte Teil des im Primärharn enthaltenen Wassers wieder zugeführt wird.
Ziel jeder Diabetes-Behandlung ist die Senkung des krankhaft erhöhten Blutzuckerspiegels. Dazu wird unter anderem der Wirkstoff Ertugliflozin (Abb. 2) eingesetzt, der am SGLT2-Transporter wirkt (siehe Abb. 1b). Eine positive Nebenwirkung von Ertugliflozin ist eine erhöhte Harnbildung, die zu Entwässerung und einer Senkung des Blutdrucks führt.
Erkläre, wie dem Blut der größte Teil des im Primärharn enthaltenen Wassers wieder zugeführt wird.
4 VP
Abb. 2: Strukturformeln von Ertugliflozin (a) und Glucose (b)
2.1
Erläutere unter Verwendung der Abbildungen 1b und 2 einen möglichen blutzuckersenkenden Wirkmechanismus von Ertugliflozin.
3 VP
2.2
Erkläre den blutdrucksenkenden Effekt von Etugliflozin auf molekularer Ebene.
Um den blutdrucksenkenden Einfluss von Ertugliflozin anschaulich zu machen, wurde in einem Werbespot ein Modellexperiment gezeigt: Stark zuckerhaltiger, „blutroter“ Himbeersirup wird in ein Zellophanbeutel gefüllt. Zellophan ist lediglich für Wassermoleküle durchlässig. Der verschlossene Beutel wird für zwei Stunden in ein Glas mit Wasser gegeben.
2 VP
3
Nenne die zu erwartenden Versuchsbeobachtungen und erkläre diese mit den an der Zellophanmembran ablaufenden Teilchenprozessen.
Begründe anhand zweier Aspekte, dass dieses Modellexperiment nicht zur Erklärung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ertugliflozin geeignet ist.
Bei Diabetes mellitus Typ 1 zerstört das körpereigene Immunsystem allmählich die insulinproduzierenden Begründe anhand zweier Aspekte, dass dieses Modellexperiment nicht zur Erklärung der blutdrucksenkenden Wirkung von Ertugliflozin geeignet ist.
3 VP
In den
Abb. 3: Testbschreibung ELISA-Test
4.1
Stelle die Vorgänge, die nach Verabreichung von menschlichem C-Peptid zur Bildung spezifischer Antikörper im Tier führen, in Form eines Verlaufsschemas dar.
3 VP
4.2
Erkläre, wie mittels dieses ELISA-Tests Aussagen zur Konzentration des C-Peptids gemacht werden können.
3 VP
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1.1
Skizze einer Biomembran nach dem Flüssig-Mosaik-Modell:
1.2
Reabsorption von Glucose:
Die Natrium-Kalium-Pumpe pumpt unter ATP-Verbrauch Natriumionen aus der Epithelzelle in das Blut, und Kaliumionen in Gegenrichtung (primärer aktiver Transport). Die Natriumkonzentration in der Epithelzelle sinkt also (wohingegen die Kaliumkonzentration steigt). Dadurch entsteht ein Konzentrationsgefälle zwischen dem Lumen des Nierenkanälchens und der Epithelzelle. Dies führt zu einem Einstrom von Natriumionen aus dem Primärharn in die Epithelzelle und einem Symport von Glucosemolekülen gegen das Konzentrationsgefälle mittels der SGLT2-Transporter (sekundär aktiver Transport). GLUT2-Transporter erleichtern die passive Diffusion von Glucosemoleküle aus der Epithelzelle in das Blut. So wird Glucose aus dem Primärharn über die Epithelzellen in das Blut reabsorbiert (erleichterter passiver Glucosetransport).
Reabsorption von Wasser:
Da sich im Blut Natriumionen und Glucosemoleküle angereichert haben, entsteht ein Konzentrationsgefälle und somit ein osmotischer Druck. So können Wassermoleküle über die wasserdurchlässigen Tight-Juncutions direkt in das Blut diffundieren.
2.1
Etrugliflozin als Blutzuckersenker:
Ertugliflozin ähnelt in seiner chemischen Struktur der von Glucose. Am SGLT-2-Kanal kommt es also zu einer kompetitiven Blockade. Ertugliflozin blockiert also die Bindungsstelle von Glucose am SGLT2-Kanal. Somit gelangt weniger Glucose ins Blut, und verbleibt stattdessen im Primärharn. Effektiv wird so der Blutzuckerspiegel gesenkt.
2.2
Blutdrucksenkender Effekt von Ertugliflozin auf molekularer Ebene:
Da Ertugliflozin den Transport von Natriumionen und Glucose ins Blut verhindert, reichern sich diese beiden Stoffe im Primärharn an. Dadurch entsteht kein osmotischer Druck in Richtung Blut. Es diffundiert weniger Wasser ins Blut. So wird zum einen der Blutdruck gesenkt, aber auch mehr Harn gebildet.
3
Erwartete Versuchsbeobachtungen:
Bei dem Experiment kann eine Zunahme des Flüssigkeitsvolumens, sowie eine Abnahme der Farbintensität beobachtet werden. Das liegt daran, dass durch die erhöhte Glucosekonzentration im Inneren des Zellophanbeutels die Diffusion von Wasser in den Beutel durch osmotischen Druck gesteigert wird. Es dürfen nun keine falschen Analogien aus dem Werbespot abgeleitet werden. Wenn der Himbeersirup das Blut symbolisiert, dann würde der Wassereinstrom den Blutdruck erhöhen. Auch die Zellophanmembran ist strukturell nicht vergleichbar mit der Membran einer Epithelzelle. Ertugliflozin wirkt an membrangebundenen Kanälen, die sich eben nicht auf dem Zellophanbeutel befinden. Außerdem erfolgt die Entwässerung nicht etwa durch den Entzug von Wasser, sondern durch den Verbleib von Wasser im Primärharn.
4.1
Verlaufsschema (Verabreichung des C-Peptids):
4.2
Zusammenhang zwischen C-Peptid-Konzentration und Farbintensität:
Je mehr C-Peptid im Blutserum vorhanden ist...
- ...desto mehr C-Peptid kann auch an Antikörper 1 binden (und verbleibt nach dem Waschvorgang gebunden im Reaktionsgefäß).
- ...desto mehr enzymgekoppelter Antikörper 2 bindet an das C-Peptid (und verbleibt nach dem Waschvorgang gebunden im Reaktionsgefäß).
- ...desto mehr TMB wird in blauen Farbstoff umgesetzt.
- ...desto höher die Farbintensität (zum Zeitpunkt des Abstoppens der Reaktion durch Salzsäure) (im Abgleich der Farbintensität mit der von Vergleichsproben definierter C-Peptid-Konzentrationen).